La sarcoïdose est une maladie granulomateuse qui affecte principalement les poumons et dont le déterminisme multifactoriel associe des facteurs environnementaux et génétiques. Nous avons publié en 2018 une analyse complète d’exome de cas pédiatriques suggérant des anomalies dans l’autophagie, le cycle cellulaire et les processus de réponse immunitaire innée. Notre étude actuelle se focalise sur les formes familiales à présentation autosomique dominante et pénétrance forte, afin de mettre en évidence des mutations délétères agissant comme des triggers puissants de la prédisposition.

Nous avons séquencé un total de 22 sujets, dont 14 malades et 8 contrôles internes sains, appartenant à 5 familles prédisposées à la sarcoïdose. Le protocole de séquençage est basé sur la méthodologie d’enrichissement en solution Agilent (SureSelect, Agilent) (Human Clinical Research Exome, Agilent), suivie d’un séquençage massif parallèle sur Illumina HiSEQ 4000. La sélection des variants géniques est basée sur la faible fréquence allélique (MAF<0,05), la présence spécifique chez les sujets atteints et l’absence chez les contrôles internes, et la mesure de pathogénicité in silico avec les logiciels SIFT, POLYPHENv2, et ALAMUT VISUAL^©. Les réseaux fonctionnels ont été mis en évidence avec les systèmes bio informatiques STRING/KEGG et une méthode d’enrichissement basée sur ConsensusPathDB.

La sélection des gènes a permis d’identifier une série de 192 gènes dont 52 (27 %) semblent être concentrés autour de centres fonctionnels de Rac1 Rho GTPase et le hub du complexe mTor (Fig. 1). Ces résultats ont été confirmés par des méthodes d’enrichissement de réseaux fonctionnels tel ConsensusPathDB. Un nombre significatif de mutations délétères a également été observé dans des gènes codant pour des facteurs intrinsèques de l’autophagie et du transport vésiculaire. Une analyse rétrospective de 196 patients versus témoins suggère une concentration de mutations dans les gènes régulateurs de Rac1 dans 4 % des cas, chez des patients présentant des formes sévères, chroniques, multisystémiques et/ou évolutives de la maladie.

Notre travail suggère que la prédisposition génétique à la sarcoïdose pourrait être liée à un effet combiné de mutations délétères de gènes impliqués dans la régulation de l’autophagie et des hubs fonctionnels Rac1 et mTor, ouvrant la voie à un dépistage précoce des formes les plus évolutives.